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腫瘤與基因甲基化的關係

來源:小优为爱而生app在线下载基因研究中心 400-188-9770

說到腫瘤與基因甲基化的關係小优视频网站首先要介紹的是什麽是基因甲基化。基因甲基化是屬於表觀遺傳的範疇。表觀遺傳的現象很多,已知的有DNA甲基化(DNA methylation),基因組印記(genomic imprinting),母體效應(maternal effects),基因沉默(gene silencing),核仁顯性,休眠轉座子激活和RNA編輯(RNA editing)等。但具有共同特點是基因的核酸序列不改變,基因表達可遺傳。
 
基因甲基化是表觀遺傳的最主要形式。DNA甲基化途徑是:DNA甲基轉移酶家族(Dnmts)催化一個甲基基團從s -腺苷蛋氨酸(SAM)轉移到胞嘧啶殘基的第五個碳上,形成5-甲基胞嘧啶(5mC)。甲基化轉移酶 Dnmt3a和Dnmt3b是從頭合成的Dnmts,並將甲基轉移到裸露DNA上。甲基轉移酶 Dnmt1是DNA甲基化的維持因子,在複製過程中維持DNA甲基化模式。當DNA進行半保留複製時,親代DNA堿基保留原始的DNA甲基化模式。Dnmt1在複製位點結合,並通過在新形成的子鏈上添加甲基精確複製原始的DNA甲基化模式(Moore, et al. 2013)。
 
甲基化檢測
 
DNA甲基化的作用就是調控基因的表達。存在s -腺苷蛋氨酸(SAM)的情況下,DNMT催化胞嘧啶的第5位發生甲基化。啟動子調控區未甲基化CpGs不破壞轉錄,基因表達。當調控區域內CpGs的DNA甲基化發生時,基因沉默(Kulis and Esteller 2010)。
 
甲基化檢測
DNA甲基化導致基因沉默的機製目前認為最主要的有三種形式(Tirado-Magallanes, et al. 2017):①DNA甲基化幹擾轉錄因子對DNA元件的識別與結合;②序列特異性的甲基化DNA結合蛋白與啟動子區甲基化CpG島結合,募集組蛋白去乙酰化酶(HDAC),形成轉錄抑製複合物,阻止轉錄因子與啟動子區靶序列的結合,從而影響基因的轉錄;③DNA甲基化通過改變染色質結構抑製基因表達,啟動子的高甲基化可導致染色質結構更加緊密進而轉錄失活。
甲基化檢測
其次,基因甲基化如何影響腫瘤發生的?
 
*症中DNA甲基化可以用兩種不同的方式來解釋。第一種,正常細胞可能通過驅動突變的發生而發生*化,然後由於這一事件而發生從頭發生甲基化和去甲基化,啟動了一係列基因表達的程序化變化。第二種,正常細胞的一個亞群甲基化發生變化,可能是年齡的結果,可能是其他致*因素(包括生物因素和物理化學因素等),這部分甲基化發生變化的亞群是腫瘤轉化的首選目標。根據第二種說法,*症中異常甲基化的存在實際上是通過選擇以甲基化表型為特征的正常細胞來實現的。一旦形成,它當然會被保存在子代細胞中,與突變的方式大致相同(Klutstein, et al. 2016)。
 
通過兩種情況(主要是考慮檢測的可行性舉例)來說明基因甲基化與*症的關係。
 
第一種情況,通過DNA甲基化抑製抑*基因的表達。
 
關鍵抑*基因(TSG:腫瘤抑製基因),主要是調控細胞分化成熟、程序性死亡等功能,但由於啟動子區域甲基化,這些功能喪失,細胞停留在低分化增殖階段、錯誤細胞不走凋亡路徑、成團細胞形成血管、細胞黏連喪失,最後形成腫瘤。
甲基化檢測
 
第二種情況,通過DNA甲基化調控miRNA的表達。當miRNAs的調控區域未甲基化時,miRNAs正常表達,並可能通過降解或翻譯抑製使靶基因失活。如果miRNAs以*基因為靶點,則其作用相當於腫瘤抑製因子。當miRNAs的表達被啟動子的甲基化所破壞,靶基因(*基因)未沉默。正常細胞中由mirRNA沉默的*基因若可以表達,從而促進腫瘤的發展(Kulis and Esteller 2010)。
 
甲基化檢測
最後,通過模型小优app为爱而生宅男必备來了解基因甲基化與*症發生的關係。在*症中發現很多在*化前就存在抑*基因的異常甲基化,然後與基因突變一起維持在細胞中。在分子水平上,正常祖細胞中的靶基因與含有組蛋白甲基轉移酶EZH2和其他蛋白的抑製複合體結合。盡管這些基因的表達受到抑製,但大多數基因都有未甲基化的CpG島啟動子,因此可以通過去除抑製因子和在向成熟細胞分化過程中改變局部組蛋白標記來激活。相比之下,在*症易發祖細胞中,靶基因已經發生了甲基化。雖然這些基因能夠隨著細胞的進展而擺脫它們的抑製表達的複合體,但DNA甲基化的狀態不允許它們被激活,從而阻止這些細胞的最終分化,使它們處於相對增殖的狀態,形成*症(Klutstein, et al. 2016)。
甲基化檢測
目前幾乎所有腫瘤都已發現特異性的基因甲基化標記物,所以對於*來說,小优app为爱而生宅男必备可通過檢測基因甲基化的程度來判斷*細胞的狀態。
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